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Articulos de interés en el campo de la nutrición

Seguridad de las vitaminas

Introducción Las vitaminas son, por definición “constituyentes naturales de los alimentos… esenciales para la vida y el bienestar de los animales y el hombre”1. De ello hay que inferir que su ingestión en cantidades equivalentes a las que se hallan en una dieta mixta normal deberá resultar más benéfica que perjudicial. Por lo tanto, a […]

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Introducción

Las vitaminas son, por definición “constituyentes naturales de los alimentos… esenciales para la vida y el bienestar de los animales y el hombre”1. De ello hay que inferir que su ingestión en cantidades equivalentes a las que se hallan en una dieta mixta normal deberá resultar más benéfica que perjudicial. Por lo tanto, a un nivel de ingesta en el cual desempeñan su papel fundamental como vitaminas, las reacciones adversas son desconocidas excepto en algunos escasos trastornos clínicos.

Durante los últimos veinte o treinta años, los registros conocidos en cuanto a la seguridad y los beneficios derivados del uso de las vitaminas han conducido a la administración de elevadas dosis, frecuentemente con espectaculares beneficios terapéuticos. En algunos casos, las ingestas han alcanzado niveles muy altos. En consecuencia, los casos de reacciones adversas a las vitaminas aparecen ocasionalmente en la prensa, con pruebas de respaldo que varían entre lo anecdótico y lo científico. Estas informaciones, a su vez, son frecuentemente reproducidas por autores de buena fe sin ningún detalle del caso y sin base científica alguna, con lo que aumenta aún más la credibilidad. Al mismo tiempo, la gran oleada internacional de consumismo ha generado un mayor interés en la seguridad de todos los productos naturales y manufacturados, entre los que se cuentan los ingredientes de los alimentos y de las medicinas.

La descripción de una seguridad vitamínica que abarque todas las circunstancias posibles es muy difícil, sino imposible. En primer lugar están las diferencias naturales de uno a otro individuo. Una variación de actividad que se ajusta a la curva “normal” es una de las características de todas las criaturas vivientes. Además, aquí no se tienen en cuenta las variaciones adicionales impuestas por la idiosincrasia, la hipersensibilidad, por ejemplo, las alergias alimentarias, la enteropatía del gluten etc., o las enfermedades, como por ejemplo, las del hígado o del riñón. Por lo tanto, no debe sorprender que sea bastante grande la difusión de información acerca de los niveles de vitamina que han sido reportados como conducentes a reacciones adversas.

En segundo lugar, el período de ingestión y la razón de la ingesta de vitaminas difieren. En uno de los extremos del espectro se halla el consumo diario de alimentos enriquecidos con vitaminas por la mayor parte de la población; en el extremo opuesto, la prescripción terapéutica de elevadas dosis durante un período limitado para una enfermedad específica, que son vigiladas y controladas cuidadosa y directamente por el Profesional de Salud: entre estos dos extremos nos hallamos con una amplia gama de diferentes formas de automedicación.

La presente monografía está orientada en el sentido de tratar de hallar una definición a nivel de seguridad para los alimentos enriquecidos y la suplementación auto-administrada. Sólo atañe indirectamente a los casos de prescripción facultativa bajo vigilancia, dado que el Profesional de Salud, como conocedor de la enfermedad específica y de las posibles reacciones adversas, sabe perfectamente cómo juzgar la respuesta de cada paciente individual.

Por lo tanto, el enfoque de este trabajo se dirige a definir, sobre la base de investigaciones a niveles experimentales y epidemiológicos, qué factores pueden ser causa de reacciones adversas, con el fin de sugerir un nivel diario seguro para la ingesta prolongada. En esta evaluación, no se considera la racionalización de las dosis elevadas en cuanto a la seguridad vitamínica. Por lo tanto, la expresión de una dosis segura alta no deberá ser considerada como una referencia a su valor terapéutico.

Otro problema que se le plantea al investigador de los niveles seguros de ingestas de una vitamina es el nivel de referencia a partir del cual deberán establecerse las distintas dosificaciones. Por tradición, el principal punto de referencia es la Ingesta Diaria Recomendada para el adulto normal. Por desgracia, incluso estas cifras no son en su totalidad reconocidas internacionalmente. El nivel recomendado de ingesta dietética de cada vitamina ha sido investigado por grupos de expertos en muchos países. Puede haber diferencias del cuádruple entre el nivel más alto y el más bajo recomendados, aunque muchos de estos niveles caen por dentro de una banda mucho más estrecha.

Una de las mejor documentadas y más ampliamente aceptadas de todas estas investigaciones nacionales es la realizada en los Estados Unidos por el National Research Council, del Food and Nutrition Board (Consejo de Alimentos y Nutrición), publicada como Tolerancias Dietéticas Recomendadas (NRV: Recommended Dietary Allowances), en su última edición de 19802. Dada la ausencia de una norma internacionalmente reconocida, utilizaremos estas cifras como punto inicial de referencia. Los niveles NRV de vitaminas para los varones adultos sanos aparecen en la Tabla 1.

Partiendo de estos antecedentes, ¿cuáles son los hechos en cuanto a seguridad? ¿Están bien fundados los temores en cuanto a la toxicidad? ¿Son las vitaminas tan seguras como se ha venido creyendo?

Hace algunos años dos prestigiosas comisiones científicas examinaron esta cuestión3-4. La primera de ellas era una comisión “ad hoc” establecida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA: Food and Drug Administration) para realizar un estudio sobre los productos vitamínicos y minerales contenidos en los medicamentos para uso humano sin receta. Esta comisión examinó los datos científicos disponibles y recabó los testimonios de expertos, tanto de las comunidades industriales como de las académicas científicas3. El segundo estudio, confeccionado para la FDA, fue realizado por la Oficina de Investigación Científica de la Vida (Life Sciences Research Office) de la Federación de Asociaciones Norteamericanas de Biología Experimental (Federation of American Societies for Experimental Biology). Esta investigación fue muy particularmente orientada en cuanto a la factilidad de la identificación de los efectos adversos contra la salud, tanto en las vitaminas como en los minerales, especialmente en su relación con los “individuos que consumen suplementos dietéticos sin supervisión médica; los sujetos sometidos a tratamiento experimental con grandes dosis de nutrientes y en determinadas condiciones médicas; y los subgrupos de la población general que consumen dietas con una composición inusual o restringida de nutrientes”4.

Dado que estos informes son de hace muchos años, es recomendable considerar si sus conclusiones acerca de la seguridad de las vitaminas en el sentido más amplio se pueden mantener ante un análisis crítico y esto es lo que se trata de llevar a cabo con este documento. Sobre la base del análisis, tanto de los documentos originales como de las revisiones generales más recientes3-13, se pueden formular las siguientes conclusiones generales:

No hay ninguna norma satisfactoria internacionalmente aceptada en cuanto a la ingesta recomendada de las vitaminas. Dada la ausencia de una norma internacional standard, las NRV que se aplican en los Estados Unidos se han adoptado como base (Tabla 1). Estos niveles son seguros por definición.

Los niveles de vitaminas que normalmente ingiere la mayor parte de la población general en dietas y en los suplementos de multi-vitaminas, ya sea por prescripción facultativa o comprados sin receta, no sobrepasan normalmente las NRV durante un período prolongado y, por lo tanto, son seguros. Una reducida proporción de la población consume vitaminas a elevados niveles. En algunos casos, lo hacen bajo la dirección de su Profesional de la Salud, que sabe por qué lo hacen. El riesgo de reacción adversa parece ser máximo cuando se toman dosis excesivamente elevadas sin asistencia profesional.

Hay un considerable margen de seguridad para la mayoría de las vitaminas, ya que son muy pocos los efectos secundarios achacables a las vitaminas administradas en dosis de niveles incluso substancialmente por encima de las NRV (Tabla 2).

Este margen de seguridad es particularmente cierto para las vitaminas hidrosolubles, excepto la vitamina B6. Cuando se toman por vía oral, el exceso que no se puede utilizar, o bien no es absorbido o es rápidamente excretado por la orina.

Se requieren siempre y en todo caso precauciones especiales durante los tratamientos prolongados de nutrición parenteral5-6.

Con la excepción de las reacciones adversas eventuales al cabo de una ingestión excesiva y de larga duración de vitaminas A, D, y B6, los efectos secundarios de las vitaminas, cuando se presentan, son rápidamente reversibles al suprimir la suplementación, y dejan efectos mínimos o usualmente nada duraderos.

Las Vitaminas Hidrosolubles

Grupo de las Vitaminas B y la Vitamina C3,4,7,12,14-101

Estas vitaminas son rápidamente excretadas por la orina, en virtud de su naturaleza hidrófila y su reducido peso molecular12. Por lo tanto, los altos niveles son raros en los tejidos y este grupo se caracteriza por su baja incidencia de reacciones adversas. Como indicación de ello, la comisión “ad hoc” establecida por el National Nutrition Consortium ha señalado que la tiamina, la riboflavina, la niacina, la biotina, el ácido pantoténico, la piridoxina y la vitamina B12 tienen una “toxicidad tan baja” que no fueron revisadas en 19793*.

* Evidencias posteriores con respecto a la Vitamina B6 han demostrado que la piridoxina posee toxicidad en dosis elevadas (ver la sección 2.3, en cuanto a la Vitamina B6).

Tiamina – Vitamina B13,4,14-16

La única reacción hallada en humanos es la de hipersensibilidad14,15. En la inmensa mayoría de los casos, estas se han presentado después de una inyección de tiamina y se recomienda una dosis de prueba cutánea antes de aplicar un tratamiento de administración parenteral de tiamina en pacientes con una historia de reacciones alérgicas. En los casos de administración parenteral, la dosis que ha producido estas reacciones varía de 5 a 100 mg, aunque la mayor parte de las reacciones se presentan en la banda más alta de esta variante. Dado que la NRV es de 1,4 mg, esto significa que el margen de seguridad sigue siendo elevado. También se han comunicado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad transitoria después de elevadas dosis por vía oral, usualmente en un margen de 5-10 gr (pero con un caso informado de 17 mg). Por lo tanto, para la administración por vía oral, el factor de seguridad es al menos 100 veces la NRV (Tabla 2).

Riboflavina – Vitamina B23,4,17,18

Una revisión de la literatura de todo el mundo, realizada por Rivlin en 1978, no revelaba ejemplos de reacciones adversas con esta vitamina18. Al margen de su rápida excreción, también parece ser que hay un máximo de capacidad de absorción en el tracto gastrointestinal que limita la absorción aunque, con muy elevadas dosis, la difusión puede ser un factor importante. El nivel de seguridad parece hallarse substancialmente por encima de las 100 veces la NRV (Tabla 2).

Piridoxina – Vitamina B6 3,4,19-34

La revisión de la literatura23que llevó a efecto Haskell revela que no hay incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con una dosis oral diaria de piridoxina de 20-100 mg (o sea hasta 50 veces la NRV) durante períodos de hasta 3-4 años. El panel de la Food and Drug Administration estadounidense también señaló que en el hombre, los efectos secundarios no fueron hallados con una administración diaria de 50-200 mg de clorhidrato de piridoxina sobre períodos de varios meses14. No obstante, informes recientes describen varios pacientes que experimentaron una neuropatía sensorial después de ingestas de dosis excesivas de piridoxina (hasta 6 gr al día) durante largos períodos24-26. Una ingesta de 500 mg de piridoxina diarios puede provocar una neuropatía después de una ingestión prolongada durante varios años y dosis aún mayores, al cabo de un período más corto. La neuropatía es usualmente reversible con la supresión de la piridoxina27-30,33,34. “El margen de dosis de 200-500 mg diarias no ha sido estudiado sistemáticamente, pero el umbral parece hallarse por encima de este margen y depende en gran medida de la duración del tratamiento”.

Se ha alegado que las altas dosis de piridoxina pueden dar origen a lesiones hepáticas, interferencia con las funciones normales de la riboflavina y a una situación de dependencia. Con la posible excepción del estado de dependencia, estas alegaciones no se han substanciado con datos científicos. Los estados de dependencia20,21,31, consistentes en síntomas mal definidos, entre los que se cuentan el nerviosismo y los temblores, han sido inducidos en tres sujetos adultos después de retirárseles el clorhidrato de piridoxina de la suplementación, al cabo de algunas semanas a un nivel de 200 mg diarios (unas 100 veces la NRV para adultos), pero la reacción fue muy transitoria.

Sobre la base de la evidencia actualmente disponible, es aceptado generalmente que el nivel de seguridad para una administración prolongada está entre 50 y 100 veces la NRV (Tabla 2).

Niacina 3,4,35-49

Una picazón o una sensación de calor en la piel, después de dosis relativamente grandes (más de 75 mg) de ácido nicotínico es un fenómeno corriente. Es el resultado de la dilatación de los vasos sanguíneos, que es una de las acciones naturales del ácido nicotínico y para lo que se emplea terapéuticamente. Si debe o no ser considerado como una verdadera reacción adversa es un punto a discutir. Esta reacción desaparece regularmente al cabo de unos 20 minutos y no es perjudicial para el individuo. Es muy raro que esta reacción se presente con menos del triple de la NRV, incluso en individuos muy sensibles. En la mayoría, se requieren cantidades mucho mayores3,12,36-49. La sustancia activa, que es la nicotinamida, sólo muy raramente produce esta reacción35, y en consecuencia es la forma que se emplea más generalmente en la suplementación con esta vitamina.

Dosis diarias de 200 mg a 10 gr de ácido se han usado terapéuticamente para reducir los niveles de colesterol en la sangre bajo control médico durante períodos de hasta 10 años o más4, y aunque se han presentado algunas reacciones con estos dosificaciones muy altas, han respondido rápidamente a la supresión de la terapia, y con frecuencia han desaparecido incluso con una terapia continuada4.

En casos aislados, se han observado trastornos hepáticos transitorios, erupciones, sequedad de la piel46, y pigmentación excesiva. La tolerancia a la glucosa se reduce a veces en los diabéticos48, y los pacientes con úlceras pépticas han experimentado un aumento del dolor39. No se han comunicado reacciones serias, no obstante, incluso con estas elevadas dosis3,35-49. Las evidencias disponibles sugieren que 100 veces la NRV es dosis segura (Tabla 2).

Ácido pantoténico 1,2,4,50

Esta vitamina y el pantenol, relacionado con ella, son muy bien tolerados1,50 y no se ha llegado a definir una dosis que sea insegura para el hombre. Aunque la dosis de 4-7 mg diarios es considerada como adecuada para el mantenimiento de la salud2, dosis tan altas como 10-12 gr diarios se han administrado y sus efectos se han limitado a diarreas ocasionales y exceso de retención de agua4. Por lo tanto, el nivel de seguridad está muy por encima de 100 veces la NRV.

Ácido Fólico 4,51-57

Hasta este momento, los efectos de las dosis elevadas de ácido fólico no han sido estudiadas extensivamente. En 1959, Spiess y cols. no llegaron a registrar efectos adversos con 400 mg diarios durante 5 meses57. Más recientemente, se han comunicado desarreglos gastrointestinales después de una administración diaria de 15 mg de ácido fólico; no obstante, este efecto no ha sido observado por otros investigadores51. El tratamiento con ácido fólico puede enmascarar un diagnóstico de anemia perniciosa y podría incluso interferir con la absorción del zinc55,56. La evidencia disponible es insuficiente para poder dar una opinión definitiva sobre el nivel de seguridad, pero parece ser que 50-100 veces la NRV es una cifra conservadora.

Biotina4,58-61

A dosis incluso substancialmente por encima de las que las evidencias actuales sugieren como apropiadas para el mantenimiento de la integridad de los tejidos2, la biotina no tiene efectos secundarios58. La biotina se ha administrado a niños pequeños en dosis de hasta 40 mg diarios, sin efectos adversos. También, dado que no se han comunicado efectos secundarios en los adultos con las dosificaciones actuales, no se puede establecer una definición de niveles de inseguridad. Se sugiere que por lo menos 100 veces la NRV es una dosis aún segura (Tabla 2).

Vitamina B12 – Cianocobalamina4,62,63

Existe un mecanismo en el organismo de los mamíferos para limitar la absorción de vitamina B12 a través del tracto intestinal. Como consecuencia, cuando más alto es el nivel de vitamina B12, menor es el índice de absorción, incluso con dosis elevadas63. Una revisión4 de los efectos de la vitamina B12 llegó a la conclusión de que no existen efectos adversos conocidos con una única dosis por vía oral tan alta como 100 mg. Se ha sugerido que una dosis de 30 mg diarios, o sea 10.000 veces la NRV, no habrán de presentar problemas62,63 (Tabla 2).

Vitamina C – Ácido ascórbico3,4,12,64-101

El ácido ascórbico es una de las vitaminas cuyo nivel de ingesta recomendable es aún discutido. La NRV actual en los Estados Unidos es de 60 mg. Las evidencias más recientes sugieren que una estimación más razonable de las necesidades para el mantenimiento de salud es del orden de los 100 mg diarios91. Entre otros países, Canadá, Francia y Nueva Zelanda han aumentado sus dosis diarias máximas recomendadas para determinados grupos de riesgo, como son los fumadores y las personas de la tercera edad.

Esta es una vitamina que está siendo consistentemente administrada en altas dosis durante períodos muy prolongados. Cantidades superiores a 1 gr están siendo ingeridas por muchos, como profilaxis contra el catarro corriente, en diferentes tipos de cáncer92, en desintoxicación de drogadictos, en casos de esquizofrenia, para la curación de heridas y para la prevención de la formación de nitrosaminas en el estómago69,70. Algunos críticos de la administración de altas dosis de vitamina C han argumentado que esta sustancia es causa de cálculos en el riñón, a través del aumento de la excreción de oxalatos; que produce interferencia con el metabolismo de la vitamina B12; que hay recaídas del escorbuto debidas a la supresión abrupta de la terapia; que es causa de una absorción excesiva de hierro y que tiene un efecto mutagénico.

Un análisis profundo y exhaustivo de los datos, realizado durante los últimos años ha descartado seriamente todas estas argumentaciones al respecto73. Algunos pacientes, particularmente durante los primeros días de la administración de altas dosis, sí experimentan un efecto laxante. Pero incluso este efecto secundario, que es leve e innocuo, no es hallado consistentemente.

Los oxalatos son los principales metabolitos del ácido ascórbico76,77. En consecuencia, se postula que podría llevar a la formación de cálculos de oxalatos en el riñón34. Algunos estudios recientes han demostrado que la conversión de ácido ascórbico en oxalato es limitada, y que no alcanza niveles críticos, incluso después de dosis de ácido ascórbico tan altas como 10 g diarios71,72,76. En otro estudio reciente99, los pacientes que llegaron a formar cálculos de oxalatos presentaban índices de excreción de oxalatos más elevados que los normales después de una ingesta de 2 gr de ácido ascórbico. Los pacientes que sufren formaciones recurrentes de cálculos de oxalatos deberán evitar las elevadas dosis de ácido ascórbico97. Existen peligros potenciales para los pacientes con insuficiencias renales, quienes deberán restringir su ingesta de todas las fuentes de oxalatos, al igual que los sometidos a diálisis100, y por ende deberán ser cautos con su ingesta diaria de vitamina C93,95.

Se ha demostrado que la alegada reducción de la vitamina B12 in vitro por el ácido ascórbico81 era debida a un procedimiento inadecuado de extracción de la vitamina B12. Recientes estudios, utilizando métodos más fiables, no han arrojado efecto alguno, al igual que otros estudios exhaustivos en humanos no han arrojado evidencia alguna de deficiencias en la vitamina B12, incluso después de largos períodos de administración de altas dosis de ácido ascórbico79,82.

Han circulado algunos informes anecdóticos y carentes de control acerca de recaídas del escorbuto ante la supresión abrupta de altas dosis de ácido ascórbico. Estudios llevados a cabo sobre cobayas y en humanos no han podido hallar confirmación de estas observaciones101. Aunque el ácido ascórbico incrementa la absorción del hierro, no hay informes de excesivas absorciones de hierro achacables a grandes ingestas de ácido ascórbico en personas normales. En algunos raros casos de excesiva absorción gastrointestinal de hierro, el empleo de elevadas dosis de ácido ascórbico está contraindicado78,90.

La afirmación de que la vitamina C es mutagénica es muy seria y se sustenta sobre los daños hallados en los materiales genéticos en células microbianas y de mamíferos en tubo de ensayo33. No obstante, se ha visto que no era el ácido ascórbico el que estaba produciendo este efecto, sino el peróxido de hidrógeno que se formaba por la destrucción de la vitamina C por los iones de oxígeno puro o de cobre utilizados en el sistema de comprobación64. Un reciente estudio in vitro ha confirmado que la vitamina C no es mutagénica para las células de mamíferos en condiciones fisiológicas85,96.

Otros efectos secundarios de menor importancia, que no han sido substanciados en recientes estudios se refieren a la alteración del equilibrio electrolítico, el incremento de la lisis de los glóbulos rojos y la reducción de la tolerancia inmunológica65-67. Tiene importancia la comprensión de que el ácido ascórbico es por sí mismo una substancia reactiva del sistema de oxidación-reducción y por lo tanto puede dar origen a falsas reacciones, particularmente en determinados tests analíticos en los que se utilizan indicadores coloreados. Este fenómeno ha sido informado en análisis de glucosa, ácido úrico, creatinina y sangre oculta86-89. No obstante, con una selección de reacciones enzimáticas específicas, utilizando métodos analíticos actualizados, deberán eliminarse las dificultades que presentan las reacciones no específicas.

En términos generales, de acuerdo con una reciente revisión exhaustiva de los datos científicos, se concluye que la vitamina C es una substancia segura, incluso con ingestas diarias unas 100 veces mayores que la NRV73 (Tabla 2).

Las Vitaminas Liposolubles – A, D, E, K3,4,12,13,102,128

Mientras que para las vitaminas hidrosolubles, la excreción urinaria asegura que los altos niveles en los tejidos no se mantienen, éste mecanismo no es cierto para las liposolubles, que se pueden acumular en distintos tejidos y órganos del cuerpo. En consecuencia, existe una tendencia más acusada a que las altas ingestas se mantengan a altos niveles en los tejidos y por lo tanto produzcan algunas reacciones adversas potenciales. Por esta razón, sus niveles de seguridad en las dosis mantienen usualmente una relación más cercana a las NRV que las vitaminas hidrosolubles.

Vitamina A – Retinol3,4,12,13,102-128

Se han informado efectos adversos a la salud en personas con ingestas de cantidades excesivas de vitamina A (retinol) preformada. Estos efectos están usualmente asociados con niveles del total de vitamina A en suero que sobrepasan 1.500 µg/l, y una acumulación de retinol o de sus ésteres en el hígado a niveles que sobrepasan los 3.000 µg por gramo de tejido, un valor que es unas diez veces la concentración normal. La NRV para adultos (1.000 µg de equivalentes de retinol, RE) es dos veces y media la de los niños de menos de cuatro años de edad (400 µg RE), y los niveles de ingesta que dan origen a reacciones adversas varían no sólo con la edad y el estado nutricional del individuo sino también con la forma de dosificación. Así, la vitamina A es mucho más fácil y rápidamente absorbida cuando se administra en una emulsión acuosa que cuando se toma en solución oleosa y, dado que la absorción puede ser hasta seis veces más efectiva según el vehículo, sus efectos pueden aparecer con una dosis más baja, o aparecer antes3,4,17.

Korner y Völlm104 y más recientemente Bauernfeind116, en revisiones de la documentación disponible, hallaron entre 500 y 600 casos informados de efectos adversos de la vitamina A, cuyos signos más usuales son el desprendimiento cutáneo y el enrojecimiento de la piel, alteraciones en el crecimiento del pelo, pérdida del apetito y malestar113,115. También se han comunicado casos de lesiones de hígado en adultos104,118. Éstos se han presentado principalmente en pacientes con fallos renales109,110. También se ha informado la presencia de hipercalcemia106,107,112,114,119, pero puede estar relacionada con una ingesta simultánea de altos niveles de vitamina D. En la inmensa mayoría de los casos, la supresión de la vitamina A ha resultado en la regresión de los signos y los síntomas en cuestión de días, sin secuelas al cabo de unas pocas semanas3,119. A pesar de los hallazgos de defectos en los experimentos con animales, aún está sin resolver la cuestión de si una hipervitaminosis A aguda durante las primeras semanas de gestación puede ser el origen de defectos en el feto en los seres humanos102,125,127. Lo mismo que con todos los tipos de medicación, deben adoptarse precauciones durante el principio del embarazo.

Es muy difícil verificar la dosis segura para la vitamina A de uso diario, dado que la absorción de vitamina A varía muy ampliamente según el vehículo empleado y se mantiene un fuerte almacenamiento en el organismo. El estado de salud también afecta al nivel de seguridad. Por ejemplo, en personas con lesiones hepáticas, el nivel de vitamina A libre en sangre, que es una consideración importante en cuanto a los efectos secundarios, puede ser más alto de los esperado con una dosis normalmente segura.

Las reacciones tóxicas son muy raras por debajo de los 9.000 µg RE (30.000 u.i.) diarios en adultos116 y si bien su uso en las primeras etapas de la gestación queda fuera de toda consideración, la administración diaria en adultos de hasta unos 15.000 µg RE (50.000 u.i.) parece ser segura104.

Al comienzo del embarazo, la precaución sugiere que la dosis de vitamina A no debiera sobrepasar los 2.400-3.000 µg RE (8.000-10.000 u.i.) al día125-128, dado que no es posible una certeza de embarazo precisamente durante su fase inicial, es lógico recomendar como segura para las mujeres en edad de gestación la de este nivel inferior de dosis diaria.

Dado que los niveles actuales en los alimentos reforzados se basan sobre los valores de la NRV, éstos no suponen ningún riesgo de salud, incluso para las mujeres jóvenes.

En niños de edad pre-escolar (1 año o más) la administración periódica (cada 4-6 meses) es preferible, particularmente para la suplementación a gran escala. La evidencia actual disponible122-124 sugiere que el riesgo de complicaciones es muy bajo con una dosis oral de 60.000 µg RE (200.000 u.i.) en aceite y con estos intervalos. Para niños de 6-12 meses de edad, la dosis segura equivalente para uso periódico es de 30.000 µg RE (100.000 u.i.).

La adición de vitamina E en estas formas de alta potencia para niños es usual y reduce los efectos secundarios a un nivel aún más bajo.

ß-Caroteno

El ß-Caroteno, uno de los pigmentos vegetales naturales, que se emplea ampliamente como colorante alimentario liposoluble, es una pro-vitamina A. El ß-Caroteno es mal absorbido en el tracto intestinal y su conversión en retinol se hace progresivamente menos eficiente a medida que mejora el nivel general de la vitamina A en el organismo. Así, aunque 6 µg de ß-caroteno son considerados en términos generales —o sea, en condiciones fisiológicas de una dieta normal— equivalentes a 1 µg de retinol, la administración continuada de altas dosis no conduce a una hipervitaminosis A. Se han presentado algunos casos raros de acumulación de caroteno que originan una coloración cutánea amarilla reversible cuando algunos fanáticos de la alimentación han consumido dosis excesivamente elevadas de alimentos que contienen caroteno. Esta coloración de la piel, que es debida a una hipercarotenemia desaparece rápidamente cuando se reduce la ingesta.

No se ha descrito ningún otro efecto adverso para la hipercarotenemia, y el nivel de seguridad para el ß-caroteno es por lo tanto difícil de determinar. La ADI ( Ingesta Diaria Aceptada) para el beta-caroteno se ha señalado en los 5 mg por kilogramo de peso corporal121.

Vitamina D – Colecalciferol, Ergocalciferol 3,4,11,12,129-141

La vitamina D es la vitamina que con más probabilidades puede dar lugar a reacciones adversas. Con la administración de grandes dosis durante un período de tiempo prolongado, se puede llegar a producir la calcificación de los tejidos blandos, porque es la substancia responsable de la absorción del calcio en el intestino. También tiene particular significación el depósito de calcio en los riñones, que puede causar una insuficiencia renal con peligro de un desenlace fatal4,135. Los depósitos de calcio pueden también causar daños por calcificación en otros tejidos, tales como en los vasos sanguíneos, el corazón, los pulmones o en las articulaciones4,136,137. Además, también puede originar problemas generales, como la inapetencia, la debilidad general y el estreñimiento.

Desde el punto de vista científico el mejor procedimiento actual de medida de los niveles de vitamina D en el organismo es la determinación de uno de sus metabolitos en el plasma sanguíneo. La determinación más apropiada sería la del metabolito 1,25-dihidroxi-vitamina-D. Es un método de prueba que aún no se está empleando de modo muy general y la medida de la 25-hidroxi-vitamina-D es el más corrientemente usado en la actualidad. El nivel normal en plasma de 25-hidroxi-vitamina-D es aproximadamente de 15-35 µg/l y en las reacciones más adversas su nivel ha llegado a sobrepasar los 350 µg/l4. Aunque es raro, se han observado problemas a niveles tan bajos como 130 µg/l y este dato determina el más estrecho de todos los márgenes de seguridad entre las vitaminas. Además, la vitamina D presenta una de las más amplia variaciones en la NRV aceptada para adultos, con valores que varían mucho de un país a otro (por ejemplo, 2,5-10 µg/100-400 u.i. en la antigua República Democrática Alemana, y 10-30 µg/400-1.200 u.i. en Francia). Además, dado que esta vitamina es sintetizada en la piel bajo la acción de la luz solar, sus niveles en el organismo ya son variables en dependencia de esta fuente de energía natural.
Las dificultades existentes en cuanto a una recomendación apropiada con respecto a la vitamina D se aprecian muy claramente en el informe publicado por el Federal Register de los Estados Unidos: “Al parecer, existe un margen bastante amplio de los valores de susceptibilidad a la acción tóxica de la vitamina D. (…) Los signos y los síntomas de intoxicación por vitamina D se han informado con niveles tan bajos como 25.000 u.i. (625 µg) al día, aunque en la mayoría de los casos clínicos los signos de intoxicación e hipercalcemia se presentan cuando las dosis sobrepasan las 50.000 u.i. (1.250 µg) al día4,132. La máxima dosis segura aún no ha sido determinada”3. Estos niveles son más de 100 veces elevados que la NRV (ver Tabla 1).

Aunque el nivel diario recomendado para evitar la deficiencia en vitamina D es significativamente inferior a las 25.000 u.i. (625 µg) que se estima serían causa de reacciones adversas en algunos individuos susceptibles, es recomendable adoptar precauciones. Los pacientes a quienes se administran más de 10.000 u.i. de vitamina D al día pueden llegar a presentar hipercalcemia y requieren una vigilancia bioquímica regular138-140. Esto es particularmente cierto para los niños pequeños, que han constituido uno de los principales grupos de riesgo en el pasado, antes de que este problema fuera identificado133,136. Las informaciones más recientes141 sugieren que, en lactantes y niños, el riesgo de hipervitaminosis D es dependiente no sólo de la cantidad de una sola dosis o de la administración acumulada de vitamina D, sino también de la ingesta concomitante de calcio y de fósforo. No obstante, es preciso tener mucho cuidado y la dosis infantil debe limitarse a no más de 1.000 u.i. al día.

Sigue siendo tema en discusión141 el de si algunos niños presentan un aumento en la sensibilidad a la suplementación con vitamina D. La fortificación de alimentos con vitamina D se basa en los niveles de la NRV, de modo que el grado actual de fortificación no plantea ninguna amenaza significativa de exceso de vitamina D en la ingesta. Las evidencias actualmente disponibles sugieren que, para los adultos, la dosis segura para una administración prolongada es unas 10 veces la NRV (Tabla 2).

Vitamina E – Tocoferol 3,11,12,142-154

Una revisión de 216 pruebas con altas dosis de vitamina E sobre 10.000 pacientes demuestra que una dosis diaria de 3.000 u.i. durante períodos de hasta 11 años y de 55.000 u.i. durante unos meses no tuvo ningún efecto negativo con respecto a una variedad de parámetros clínicos y bioquímicos. La terapia de altas dosis ha sido bien tolerada, con sólo un 0,8% de pacientes afectados por efectos secundarios de menor índole142. Los efectos secundarios ocasionales, en pacientes bajo ingestión oral, revisados por Briggs en 1978143, no representan una razón para crear preocupaciones y siempre son reversibles con la supresión del tratamiento.

Otros estudios, con 100-800 u.i. de vitamina E diaria, durante un promedio de 3 años, con 1.600 u.i. durante 6 meses, con 3.200 u.i. durante 9 semanas151, ó 200-3.000 u.i. durante hasta 11 años, sólo mostraron raramente ligeras molestias gastrointestinales, sin efectos adversos en las funciones orgánicas apreciables utilizando una amplia gama de tests específicos145-147.

Por el contrario, en casos de niños prematuros, elevadas dosis de vitamina E, particularmente por vía intravenosa, se han asociado con fallecimientos inexplicables y con la frecuencia creciente de enterocolitis necrosante, sepsis, y lesiones hepáticas y renales153,154. Su causa no está clara, pero puede haber estado asociada con el método de preparación farmacéutica antes que con la administración de altos niveles de vitamina.
La vitamina E puede exacerbar los efectos anticoagulantes de los antagonistas de la vitamina K, tales como la warfarina y está por lo tanto contraindicada cuando se está aplicando una terapia de anticoagulante por vía oral144-151,152.

Con la excepción de quienes están sometidos a tratamiento con anticoagulantes, se sugiere que una dosis muy superior a 100 veces la NRV puede ser administrada con seguridad (Tabla 2).

Vitamina K2,3,4,11,12,155

Aproximadamente la mitad de la vitamina K en la nutrición humana es la producida en el propio en organismo gracias a las bacterias intestinales2 , mientras que la otra mitad procede de la dieta, principalmente de las verduras. Hay dos formas de vitamina K que se presentan en la naturaleza: la vitamina K1 de las plantas verdes y la vitamina K2, que se produce en los intestinos.
La vitamina K es imprescindible para la síntesis de la protrombina y de otros factores del proceso de coagulación de la sangre y, dado que esta vitamina puede sintetizarse en el tracto intestinal, su deficiencia no es nada corriente, excepto cuando hay una mala absorción, como ocurre en la ictericia obstructiva, o en los recién nacidos, antes del establecimiento de la flora intestinal. Así, los pacientes de ictericia son tratados con vitamina K antes de las operaciones quirúrgicas y los recién nacidos la reciben inmediatamente después del nacimiento, para evitar hemorragias. De igual modo, las formulas lácteas de los alimentos infantiles contienen normalmente vitamina K para evitar su deficiencia hasta que la propia flora intestinal del niño tenga la capacidad de producir la vitamina K2.

La vitamina K1 es generalmente bien tolerada. Sus efectos secundarios, como son la sensación de calor en la cabeza, la disnea y los dolores pectorales, que han sido comunicados ocasionalmente, después de una inyección intravenosa rápida contraindicada, pero son probablemente debidos a los emulsificantes contenidos en la solución intravenosa. Por lo tanto, es preferible la administración oral o intramuscular y las inyecciones intravenosas muy lentas deben quedar restringidas a las situaciones de emergencia. La evidencia disponible no es adecuada como base para establecer un nivel sólido de seguridad. Se sugiere que, por la vía oral, el índice de seguridad es de hasta 50 (Tabla 2).

Las dosis elevadas de menadiona (vitamina K3), y sus derivados hidrosolubles, han aparecido implicados en la génesis de la anemia hemolítica, en la hiperbilirrubinemia y en el kernicterus (tinción biliar de los núcleos grises del cerebro) en recién nacidos con inmadurez de la función hepática y en la hemolisis de los eritrocitos en pacientes con deficiencia de la deshidrogenasa de la glucosa-6-fosfato; en tales casos, la vitamina K1 puede administrarse con absoluta seguridad155.

Conclusión

Conforme a la presente revisión, debe quedar claro que las vitaminas poseen un elevado índice de seguridad, incluso cuando son administradas en dosis diarias que sobrepasan substancialmente los niveles establecidos en las NRV. Se puede obtener una apreciación de los niveles de seguridad considerando la relación existente entre la NRV y la dosis más elevada que puede considerarse como normalmente segura. Las cifras obtenidas por cálculo para esta relación, sobre la base de las evidencias actuales disponibles, aparecen en la Tabla 2.

TABLA 1: Valores de la NRV para varones de 23 a 50 años de edad

Vitamina NRV
Tiamina 1,4 mg
Riboflavina 1,6 mg
Niacina 18 mg NE
Ácido pantoténico1 4-7 mg
Piridoxina 2,2 mg
Ácido fólico 400 μg
Vitamina B12 3 μg
Vitamina C 60 mg
Biotina1 100-200 μg
Vitamina A 1000 μg RE2
Vitamina D 5 μg (200 UI)
Vitamina E 10 mg α-TE (15 UI)
Vitamina K1 70-140 μg
NE = Equivalencia en Niacina
RE = Equivalencia en Retinol
TE = Tocoferol
1. Estimación de un nivel “seguro y adecuado” en lugar de la NRV , debido a la limitada evidencia disponible.
2. Es el equivalente de 3333 UI de retinol ó 5000 UI de vitamina A dietética.
Las NRV están basadas en las recomendaciones del NRC Food and Nutrition Board, 19802.
Para otras aclaraciones, consultar el informe original.

TABLA 2: Relaciones “Alta Seguridad”/ NRV

Vitamina Nivel de seguridas
Tiamina más de 100
Riboflavina más de 100
Niacina alrededor de 100
Ácido pantoténico1 más de 100
Piridoxina 100
Ácido fólico más de 50
Vitamina B12 más de 100
Vitamina C alrededor de 100
Biotina más de 100
Vitamina A alrededor de 10*
alrededor de 3**
Vitamina D alrededor de 10
Vitamina E más de 100
Vitamina K1 alrededor de 50
No es posible dar cifras exactas. Consultar el texto en cuanto a la
evidencia disponible sobre la cual se basan estas estimaciones.* Relación entre los niveles que se siguen considerando seguros en
la inmensa mayoría de los adultos y las NRV standard.

** Mujeres en edad de gestación.

Referencias

  1. Marks, J.: The Vitamins: Their role in medical practice. MTP Press, Lancaster, 1988.
  2. National Research Council: Food and nutrition Board recommended dietary allowances; 9ª ed. revisada. National Academy of Sciences, Washington, 1980.
  3. Vitamin and mineral drug products for overthecounter human use. Federal Register 44 Part 2, Nº 53, 16 Marzo 1979.
  4. Campbell, T.C., y cols.: Feasibility of identifying adverse health effects of vitamins and essential minerals in man. Informe inédito preparado para la FDA, Washington, DC, por la oficina de investigaciones en ciencias de la vida. Federación de Sociedades Norteamericanas de biología experimental, Bethesda, 1980.
  5. Dickerson, J.W.: Vitamins and trace elements in the seriously ill patient. Acta. Chir. Scand. 507. Supl., pp. 144-150, 1981.
  6. Shenkin, A.: Additives in parenteral nutrition. Acta. Chir. Scand. 507: Supl., pp. 350355, 1981.
  7. Fossati, C.: Adverse reactions to vitamins. Clin. Ther. 99:643-651, 1981.
  8. Neundorfer, B.: Neurological disorders in hyper and hypovitaminosis. Nervenarzt 51:207216, 1890.
  9. Herbert, V.: Facts and fictions about megavitamin therapy. J. Fla. Med. Assoc. 66:475481, 1979.
  10. Dipalma, J. R., Richie D.M.: Vitamin toxicity. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17:133-148, 1977.
  11. Hayes, K.C., Hegsted, M.D.: Toxicity of the vitamins. Toxicants occurring naturally in foods. National Academy of Sciences, Washington, 1973.
  12. Jukes, T.H.: Megavitamins and food fads. En: Human Nutrition, a comprehensive treatise, Vol 4, Hodges RE.(ed.). Nutrition, Metabolical and Clinical Applications, pp. 257292. Plenum Press, New York, 1979.
  13. Arnich, L., y cols.: Interactions of fatsoluble vitamins in Hypervitaminoses. Ann. Ny. Acad. Sci. 335:109118, 1980.
  14. Kolz, R., y cols.: Intolerance reactions following parenteral administration of vitamin B1. Hautarzt 31:657-659, 1980.
  15. Itokawa, Y.: Effect of nutrient toxicities in animals and man: Thiamine. En: Rechcigl, M., Jr. (ed.) CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional disorders. Vol 1, effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 323. CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  16. Mills, C.A.: Thiamine overdosage and toxicity. J. Am. Med. Ass. 116:2101, 1941.
  17. Honwitt, M.K.: Riboflavin. XI Pharmacology and Toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, Physiology, Pathology, Methods, vol. 5, pp. 8597 Academic Press, New York, 1972.
  18. Rivlin, R.S.: Effect of nutrient toxicities (excess) in animals and man: Riboflavin. En: Rechcigl, M., Jr. (ed.). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutrition disorders. Vol 1, effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man pp. 2527, CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  19. PIRIDOXINA
  20. Onna, K.R., Jr., Honig, C.R.: Vitamin B6. Pharmacology and Toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, Physiology, Pathology, Methods, vol. 2, pp. 104109 Academic Press New York, 1968.
  21. Canham, J.E., y cols.: Electroencephalographic and central nervous system manifestations of B6 deficiency and induced B6 dependency in normal human adults. Abstract. En: Cuthbertson, D.P, y cols. (editores). Nutrition. Proc. 6th Int. Congr. Nutr. Edinburgh. 1963, p. 537. Livingstone, Edinburgo, 1964.
  22. Ekelung, H., y cols.: Apparent response of impaired mental development, minor motor epilepsy and ataxia to pyridoxine. Acta Paediatr. Scand. 58:572-576, 1969.
  23. Sauberlich, H.E., Canham, J.E.: Vitamin B6. En: Goodhart, R.S. y Shils M.E. (editores). Modern nutrition in health and disease dietotherapy. pp. 210-219. Lea & Febiger, Filadelfia, 1973.
  24. Haskel, B.E.: Toxicity of vitamin B6. En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food, section E: Nutritional Disorder. Vol 1, effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 43-5, CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  25. Schaumburg, H., y cols.: Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. N. Engl. J. Med. 309 445448, 1983.
  26. Berger, A., Schaumburg H.H.: More on neuropathy from pyridoxine abuse. N. Engl. J. Med. 311.986987, 1984.
  27. Vasile, A., y cols: Pyridoxine toxicity. Report of a case. J. Am. Osteopath. Assoc. 83.790-791, 1984.
  28. Baker, H., Frank, O.: Sensory neuropathy from pyridoxine abuse N. Engl. J. Med. 310:197, 1984.
  29. Barber, G.W., Spaeth, G.L.: The successful treatment of homocystinuria with pyridoxine. J. Pediat. 75:463478, 1969.
  30. Barber, G.W., Spaeth, G.L.: Pyridoxine therapy in homocystinuria. Lancet 1:337, 1967.
  31. Mitwalli, A., y cols.: Safety of intermediate doses of pyridoxine. Can. Med. Assoc. J. 131:14, 1984.
  32. Hunt, A.D., Jr., y cols.: Pyridoxine dependency: Report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. 13:140145, 1954.
  33. Shane, B., Contractor, S.F.: Assessment of vitamin B6 status. Studies on pregnant women and oral contraceptive users. Am. J. Clin. Nutr. 28:739747, 1975.
  34. Bassler, K.H.: Use and abuse of high dosages of vitamin B6. En: Walter, P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa. 1988.
  35. Cohen, M., Bendich, A.: Safety of pyridoxine: A review of human and animal studies. Toxicol. Letters 34:129137, 1986.
  36. Bures, F.A.: Pruritus associated with niacinamide. J. Am. Acad. Dermatol 3: 530531, 1980.
  37. Mosher, L.R.: Nicotinic acid side effects and toxicity: A review. Am. J. Psychiatry 126:12901296, 1970.
  38. Watermann, R.A.: Nutrient toxicities in animals and man: Niacin. En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional disorders. vol. 1, effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 2942. CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  39. Belle, M., Halpern, M.M.: Oral nicotinic acid for hyperlipemia with emphasis on side effects. Am. J. Cardiol. 2449425, 1958.
  40. Parsons, W.B., Jr.: Activation of peptic ulcer by nicotinic acid: Report of five cases. J. Am. Med. Ass. 173:14661470, 1960.
  41. Berge, K.G., y cols.: Hypercholesteremia and nicotinic acid. A longterm study. Am. J. Med. 31:2435, 1961.
  42. Christensen, N.A., y cols.: Nicotinic acid treatment of hypercholesteremia. Comparison of plain and sustainedaction preparations and report of two cases of jaundice. J. Am. Med. Ass. 177:546550, 1961.
  43. Baggenstoss, A.H., y cols.: Fine structural changes in the liver in hypercholesteremic patients receiving longterm nicotinic therapy. Mayo. Clin. Proc 42:385399. 1967.
  44. The coronary drug project research group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. J. Am. Med. Ass. 231:360391, 1975.
  45. Pardue, W.O.: Severe liver dysfunction during nicotinic acid therapy. J. Am. Med. Ass. 175:137138, 1961.
  46. Einstein, N., y cols.: Jaundice due to nicotinic acid therapy. Am. J. Digest. Dis. 20:282286, 1975.
  47. Rivin, A.U.: Jaundice occurring during nicotinic acid therapy for hypercholesteremia. J. Am. Med. Ass. 170:20882089, 1959.
  48. Gaut, Z.H., y cols.: Oral glucose tolerance, plasma insulin and uric acid excretion in man during chronic administration of nicotinic acid. Metabolism 20:1031-1035, 1971.
  49. Parsons, W.B., Jr.: Studies of nicotinic acid use in hypercholesteremia, changes in hepatic functions, carbohydrate tolerance, and uric acid metabolism. Arch. Intern. Med. 107:653667, 1961.
  50. Hudson, P.J., Vogt, R.L.: A food borne outbreak traced to niacin overenrichment. J. Food. Protection 48:249251, 1985.
  51. ÁCIDO PANTOTÉNICO
  52. Knott, R.P., y cols.: Toxicity of pantothene. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95:340341. 1957.
  53. Preuss, H.G.: Effects of nutrient toxicities. Excess in animals and man: Folic Acid. En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional disorders. vol. 1, effects of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 6162, CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  54. Herbert, V.: Megaloblastic anaemia. N. Engl. J. Med. 268:201203, 1963.
  55. Herbert, V.: Megaloblastic anaemia (conclusión). N. Engl. J. Med. 268:368371, 1963.
  56. Reynolds, E.H.: Anticonvulsants, folic acid, and epilepsy. Lancet 1:13761378, 1973.
  57. Wilson, P.C.: The effect of folic acid on the intestinal absorption of zinc. Clin. Res. 31:A760, 1983.
  58. Fredericks, R., y cols.: Variations of human blood zinc in disease. J. Clin. Invest. 43:304315, 1964.
  59. Spiess, T., y cols.: En: Diseases of metabolism, G. Duncan (editor), W.B. Saunders, Filadelfia, 1959.
  60. Gyorgy, P., Langer, W.: Biotin. XI. pharmacology and toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, Physiology, Pathology, Methods. Vol 2, pp. 351352 Academic Press, New York, 1968.
  61. Roth, K.S.: Biotin in clinical medicine: Review. Am. J. Clin. Nutr. 34:19671974, 1981.
  62. Niesenson, A.: Seborrheic dermatitis of infants and Leiner’s disease: A biotin deficiency. J. Pediatr. 51:537548, 1957.
  63. Bonjour, J.P.: Biotin in man’s nutrition and therapy: Review. Int. J. Vit. Nutr. Res. 47:107118, 1977.
  64. Reisner, B.: Vitamin B12. XI. Pharmacology and toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, Physiology, Pathology, Methods, vol. 3, pp. 241242. Academic Press, New York, 1967.
  65. Reccuglia, G., y cols.: Absorption and excretion of cyanocobalamine after oral administration of a large dose in various conditions. Acta Haematol. 42:17, 1969.
  66. Herbert, V.: Risk of oxalate stone from large doses of vitamin C. N. Engl. J. Med. 298:856, 1978.
  67. Mengel, C.E., Greene, H.L., Jr.: Ascorbic acid effects on erythrocytes. Ann. Intern. Med. 84:490, 1976.
  68. Shilotli, P.G, Bhat, K.S.: Effect of megadoses of vitamin C on bactericidal activity of leukocytes. Am. J. Clin. Nutr. 30:10771081. 1977.
  69. Prinz, W., y cols.: The effect of ascorbic acid supplementation on some parameters of the human immunologic defense system. Int. J. Vit. Nutr. Res. 47248257, 1977.
  70. Stein, H.B., y cols.: Ascorbic acidinduced uricosuria: A consequence of megavitamin therapy. Ann. Intern Med. 84:385388, 1976.
  71. Tannenbaum, S.R., y cols.: En: Hiatt, H.H., y cols. (editores). Origins of human cancer, Book C, p. 1609. Cold Harbor, New York, 1977.
  72. Oshima, H., Bartsch, H.: The influence of vitamin C on the in vivo formation of nitrosamines. En: Counsell, J.N. y Hornig, D.H. (editores). Vitamin C, pp. 215224. Applied science publishers. London, 1981.
  73. Schmidt, K.H, y cols.: Urinary oxalate excretion after large intakes of ascorbic acid in man. Am. J. Clin. Nutr. 34:305311, 1981.
  74. Takenouchi, K., y cols.: On the metabolites of ascorbic acid, especially oxalic acid, eliminated in urine following the administration of large amounts of ascorbic acid. J. Vitaminol. 12:4958, 1966.
  75. Hornig, D.H., Moser U.: The safety of high vitamin C intake in man. En: Counsell. J.N. y Hornig, D.H. (editores). Vitamin C, pp. 225248. Applied science publishers, London, 1981.
  76. Korner, W.F., Weber, F.: On the tolerance of high doses of ascorbic acid. En: J. Vit. Nutr. Res. 42:528-544, 1972.
  77. Barness, L.A.: Some toxic effects of vitamin C. En: Hanck, A. y Ritzel, G. (editores). Reevaluation of vitamins C, pp. 2329. Huber. Berna, 1977.
  78. Lamden, M.P., Chrystowski, G.A.: Urinary oxalate excretion by man following ascorbic acid ingestion. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 85:190192. 1954.
  79. Hellmann, L., Burns, J.J.: Metabolism of Lascorbic-1C14 in man J. Biol. Chem. 230:923930, 1958.
  80. Wapnick, A.A, y cols.: Effects of iron overload on ascorbic acid metabolism. Brit. Med. J. 3:704707, 1968.
  81. Newmark, H.L., y cols.: Stability of vitamin B12 in the presence of ascorbic acid. Am. J. Clin. Nutr. 29:645-649, 1976.
  82. Briggs, M.H., y cols.: Urinary oxalate and vitamin C supplements. Lancet 2201, 1973.
  83. Herbert, V., Jacob, E.: Destruction of vitamin B12 by ascorbic acid. J.Am. Med. Ass. 230:241242, 1974.
  84. Ekvall, S., y cols.: The effect of supplemental ascorbic acid on serum vitamin B12 levels in myelomeningocele patients. Am. J. Clin. Nutr. 43:13561361, 1981.
  85. Stich, H.F., y cols.: Mutagenic action of ascorbic acid. Nature 260:722, 1976.
  86. Omura, H., y cols.: Mutagenic action of triose reductone and ascorbic acid on salmonella typhimurium at 100 strain. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 24:185194, 1978.
  87. Amacher, D.E., y cols.: Ascorbate is not detectably mutagenic in the L5178Y TK.+/ cell mutation assay. Cancer. Lett. 14:151158, 1981.
  88. Mayson, J.S., y cols.: False negative tests for urinary glucose in the presence of ascorbic acid. Am. J. Clin. Pathol. 58:297299, 1972.
  89. Jaffe, R.M., y cols.: Falsenegative stool occult blood tests caused by ingestion of ascorbic acid (vitamin C). Ann. Intern. Med. 83:824826, 1975.
  90. Siest, G., y cols.: Drug interference in clinical chemistry: Studies on ascorbic acid J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 16:103110, 1978.
  91. Garrick, D.P., y cols.: Detection of occult blood in faeces. Lancet 2:820, 1977.
  92. Nienhuis, A.W.: Vitamin C and iron. N. Engl. J. Med. 304:170171, 1981.
  93. Kallner, A.B., y cols.: Steady state turnover and body pool of ascorbic acid in man. Am. J. Clin. Nutr. 32 530539, 1979.
  94. Glatthaar, B.E., y cols.: The role of ascorbic acid in carcinogenesis. En: Poirier L.A., Newborne, P.M. y Pariza, M.W. (editores). Essential Nutrients in carcinogenesis, pp. 357-377, Plenum Press, New York y Londres, 1986.
  95. Balcke, P., y cols.: Ascorbic acid aggravates secondary hyperoxalemia in patients on chronic hemodialysis. Ann. Intern. Med. 101:344-345, 1984.
  96. Swartz, R.D., y cols.: Hyperoxaluria and renal insufficiency due to ascorbic acid administration during total parenteral nutrition. Ann. Intern. Med. 100:530531, 1984.
  97. Pru, C., y cols.: Vitamin C intoxication and hyperoxalemia in chronic hemodialysis patients. Nephron 39:112116, 1985.
  98. Norkus, E.P., y cols.: Studies on the mutagenic activity of ascorbic acid in vitro and in vivo. Mutation Res. 117:183191, 1983.
  99. Rivers, J.M.: Safety of high level vitamin C ingestion. En: Walter, P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa. 1988.
  100. Rivers, J.M.: Safety of highlevel vitamin C ingestion. Ann. New York Acad. Sci. 498:445453, 1987.
  101. Chalmers, A.M., y cols.: A possible etiological role for ascorbate in calculi formation. Clin. Chem. 32:333-336, 1986.
  102. Balcki, P., y cols.: Ascorbic acid aggravates secondary hyperoxalemia in patients on chronic hemodialysis. Ann. Intern. Med. 101:344345, 1984.
  103. Gerster, H., Moser, U.: Is highdose vitamin C intake associated with systemic conditioning. Nutr. Res. 8:13271332, 1988.
  104. Pick, J.B., y cols.: Growth inhibition and occurrence of cleft palates due to hypervitaminosis A. Experientia 37:11891191, 1981.
  105. Weber, F.L., y cols.: Reversible hepatotoxicity associated with vitamin A accumulation in a protein deficient patient. Gastroenterology 82:118123, 1982.
  106. Korner, W.F., Völlm, J.: New aspects of the tolerance of Retinol in humans. Int. J. Vit. Nutr. Res. 45:363372, 1975.
  107. Jenkins, M.Y.: Effect of nutrient toxicities (excess) in animals and man: Vitamin A. En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional disorders, Vol. 1, effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 7385. CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  108. Baillod, R.A., Moorhead, J.F.: The effects of vitamin A toxicity on calcium and lipid metabolism in chronic renal failure. Proc. Eur. Dial. Transplant. Ass. 18:573-578, 1981.
  109. Farrington, K., y cols.: Vitamin A toxicity and hypercalcaemia in chronic renal failure. Br. Med. J. 282:19992002, 1981.
  110. Dicken, C.H.: Elevation of blood triglyceridy levels secondary to administration of vitamin A. Letter. Arch. Dermatol. 117:182183, 1981.
  111. Werb, R.: Vitamin A toxicity in hemodialysis patients. Int. J. Artif. Organs: 178180, 1979.
  112. Shmunes, E.: Hypervitaminosis A in a patient with alopecia receiving renal dialysis. Arch. Dermatol. 115:882883, 1979.
  113. Strange, L., y cols.: Hypervitaminosis A in early human pregnancy and malformations of the central nervous system. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 57:289291, 1978.
  114. Ragavan, V.V., y cols.: Vitamin A toxicity and hypercalcaemia. Am. J. Med. Sci. 283:161164, 1982.
  115. Meunter, M.D.: Hypervitaminosis A. Editorial. Ann. Intern. Med. 80:105106, 1974.
  116. Katz, C.M., Tzagournis, M.: Chronic adult hypervitaminosis A with hypercalcemia. Metabolism 21:11711176, 1972.
  117. Clark, L.: Hypervitaminosis A: A review. Aust. Vet. J. 47:568571, 1971.
  118. Bauernfeind, J.C.: The safe use of vitamin A. A report of the international vitamin A consultative groups (IVACC). The nutrition foundation, Washington, 1980.
  119. McLaren, D.S.: Present knowledge of the role of vitamin A in health and disease. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 60:436462, 1966.
  120. Russel, R.M, y cols.: Hepatic injury from chronic hypervitaminosis A resulting in portal hypertension and ascites. N. Engl. J. Med. 291:435440, 1974.
  121. Frame, B., y cols.: Hypercalcemia and skeletal effects in chronic hypervitaminosis A. Ann. Intern. Med. 30:4448, 1974.
  122. Moore, T: Vitamin A. Pharmacology and toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, physiology, pathology, methods, vol. 3, pp. 280299. Academic Press, New York, 1967.
  123. Toxicological evaluation of some food additives. XVIII Informe de la comisión conjunta de expertos de la FAO/WHO sobre aditivos en los alimentos. Serie de informes sobre reuniones de la FAO sobre nutrición, Nº 54A, 1974.
  124. West, K.P., Sommer, A.: Periodic large oral doses of vitamin A for the prevention of vitamin A deficiency and xerophthalmia: A summary of experiences. IVACC Report, nutrition foundation, 1984.
  125. Reddy, V.: Impact of massive dose of vitamin A on the incidence of nutritional blindness. Ann. Rep. Nat. Inst. Nutr. Hyderabad, 714:168171, 1982.
  126. Sommer, A.: Large dose vitamin A to control vitamin A deficiency. En: Walter, P. y Brubacher G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa, 1988.
  127. Underwood, B.: Teratogenicity of vitamin A. En: Walter, P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa, 1988.
  128. Underwood, B.: Safe use of vitamin A during reproductive years. IVACC report. The nutrition foundation, Washington, 1986.
  129. Rosa, F.W, y cols.: Teratogen update Vitamin A congeners. Teratology, 33, 355364, 1986.
  130. Comisión de relaciones públicas de la sociedad de teratología. Documento sobre la posición de la sociedad de teratología: Recommendations for vitamin A use during pregnancy. Teratology, 35, 269275, 1987.
  131. Harrison, H.E.: Effect of nutrient toxicities in animals and man: Vitamin D. En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional Disorders. Vol 1. Effect of nutrient excesses and toxicities in animals and man, pp. 87-90. CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  132. Kramer, B., Gribetz, D.: Vitamin D. XI. Pharmacology and Toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The Vitamins: Chemistry, physiology, pathology, methods, vol 3, pp. 278285, 290303. Academic Press, New York, 1971.
  133. Silver, J., y cols.: Vitamin D transport in an infant with vitamin D toxicity. Br. J. Med. 293, 1978.
  134. Danowski, T.S.: Hypervitaminosis D and hypercalcemia; Hypervitaminosis A. En: Danowski, T.S. (editor). Clinical Endocrinology, pp. 215269, Williams & Wilkins, Baltimore, 1962.
  135. Department of health and social security, reports on Public health and medicine subjects no. 123: Interim report on vitamin D by the panel on child nutrition, pp. 113. Her Majesty’s stationary office, Londres, 1970.
  136. Fisher, G., Skillern, P.G.: Hypercalcemia due to hypervitaminosis A. J. Am. Med. Ass. 277:14131414. 1974.
  137. Taylor, W.H.: Renal calculi and selfmedication with multivitamin preparations containing vitamin D. Clin. Sci. 42:515522, 1972.
  138. Committee on nutrition Vitamin D intake and the hypercalcemic syndrome. Pediatrics 35:10221023, 1965.
  139. Linden, V.: Vitamin D and myocardial infarction. Br. Med. J. 3:647650. 1974.
  140. Davies, M., y cols.: The osteodystrophy of hypervitaminosis D: A metabolic study. Quart. J. Med. 61:911919, 1986.
  141. Mawer, E.B., y cols.: Vitamin D metabolism in patients intoxicated with ergocalciferol. Clin. Sci. 68135141, 1985.
  142. Davies, M.: High dose vitamin D therapy. Indications, benefits and hazards. En: Walter, P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins. Benefits and hazards. En prensa. 1988.
  143. Mehls, O., y cols.: Vitamin D requirements and vitamin D intoxication in infancy. En: Walter P. y Brubacher G. (editores). Elevated dosages of vitamins. Benefits and hazards. En prensa, 1988.
  144. Salkeld, R.M.: Unpublished report cited in FDA monography. Fed. Reg. 16 Marzo: 1616916173, Ref 2, 1979.
  145. Briggs, M.H.: Effects of specific nutrient toxicities in animals and man: Tocopherols, En: Rechcigl, M., Jr. (editor). CRC handbook series in nutrition and food. Section E: Nutritional disorders. Vol 1. Effects of nutrients excesses and toxicities in animals and man, pp. 9196. CRC Press, West Palm Beach, 1978.
  146. Corrigan, J.J.: The effect of vitamin E on warfarin induced vitamin K deficiency. Ann. New York Acad. Sci. 393:361368, 1982.
  147. Gillilan, R.E., y cols.: Quantitative evaluation of vitamin E in the treatment of angina pectoris. Am. Heart. J. 93:444449, 1977.
  148. Anderson, T.W., Reid, D.B.W.: A doubleblind trial of vitamin E in angina pectoris. Am. J. Clin. Nutr. 27:11741178, 1974.
  149. Farrell, P.M., Bieri, J.G.: Megavitamin E supplementation in man. Am. J. Clin. Nutr. 28:1381-1386, 1975.
  150. Phelps, D.L.: Local and systemic reactions to the parenteral administration of vitamin E. Dev. Pharmacol. Ther. 2:156171, 1981.
  151. Bieri, J.G.: Effects of excessive vitamin C and E on vitamin A status Am. J. Clin. Nutr. 26:382383, 1973.
  152. Briggs, M.H.: Vitamin E in clinical medicine. Lancet 2:220, 1974.
  153. Machlin, L.J.: Use and safety of elevated dosages of vitamin E in adults. En: Walter, P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa, 1988.
  154. Machlin, L.J, Bendich, A.: The safety of vitamin E. En: Hayaish, O. y Mino, M. (editores). Clinical and nutritional aspects of vitamin E. Elsevier Science Publication. Amsterdam, 1988.
  155. Mino, M.: Use and safety of elevated dosages of vitamin E in infants and children. En: Walter P. y Brubacher, G. (editores). Elevated dosages of vitamins: Benefits and Hazards. En prensa, 1988.
  156. Committee on fetus and newborn, 19841985. Vitamin E and the prevention of retinopathy of Prematurity. Pediatr. 76, 315316, 1985.
  157. Owen, C.A., Jr.: Vitamin K group. XI. Pharmacology and toxicology. En: Sebrell, W.H. y Harris, R.S. (editores). The vitamins: Chemistry, Physiology, Pathology, Methods. Vol 3, pp. 492509. Academic Press, New York, 1971.
  158. 4ª edición revisada, 1989.

© 1989 Vitamin Information ROCHE.
Reimpresión autorizada por ROCHE,
Vitamins and Fine Chemicals Division.

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